GLP-1一种由31个氨基酸组成的肽链,由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成,由进食时食物对肠道的物理刺激和神经递质/植物神经等的刺激分泌,具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌的作用,调节摄食。GLP-1具有多重生理作用,除血糖降低外,可增加肝糖原储存,减少肝糖输出;延缓胃排空;促进脂肪细胞对糖的摄取,促进脂肪分解;增加肾脏排钠;增加骨骼肌对糖的摄取;促进beta细胞生存和胰岛素的合成,减少beta细胞凋亡;增加心肌对糖的摄取增加心肌收缩力;扩展血管;促进脑神经新生改善记忆力等诸多效应【1】。特别是GLP-1对血糖的控制具有葡萄糖浓度依赖性。对血糖控制不佳的2型糖尿病患者,在空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂,观察血糖、胰岛素和胰高血糖素的变化情况。观察发现患者在输注GLP-1后,其胰岛素水平显著增加,胰岛素分泌随血糖下降不再继续增加,胰高血糖素水平显著降低至血糖下降到一定幅度后不再继续下降。即血糖水平降低到一定程度后,虽然仍持续输注GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高,胰高血糖素水平不会再降低,避免低血糖的发生。这说明GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,即只有在血糖水平升高的情况下,GLP-1才发挥降糖作用,而在血糖水平正常时,则不会使其进一步降低。GLP-1血糖浓度性降糖的机制与蛋白激酶A(PKA)关闭钾离子通道对葡萄糖浓度的依赖有关。GLP-1与β细胞膜上G蛋白偶联的GLP-1受体结合,通过刺激G蛋白使腺苷酸环化酶(AC)活化。腺苷酸环化酶(AC)被激活后,可催化ATP生成环磷酸腺苷cAMP。cAMP是GLP-1刺激β细胞释放胰岛素的第二信使,cAMP浓度升高后激活蛋白激酶A(PKA)。PKA关闭钾离子通道依赖于葡萄糖浓度,只有在ATP/ADP水平达到一定程度时,才能使钾离子通道关闭,从而协助触发启动途径。启动途径触发后,细胞膜去极化引发放大途径。GLP-1还可进一步作用于放大途径,减缓钙离子通道失活,延长钙离子浓度高峰时间,增加钙离子浓度,促进含有胰岛素的囊泡胞吐,协助降低血糖。葡萄糖浓度降低时,由于ATP与ADP比值降低,不足以关闭钾通道。而ATP与ADP的低比值,也使得PKA无法有效作用于钾通道。钾通道的启动途径不能触发,因此无法释放胰岛素。所以说,GLP-1能感知葡萄糖浓度的变化,是真正的葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌。GLP-1对体重的影响:作用于下丘脑,增加饱食信号,减少饥饿信号;抑制胃排空并减少胃酸分泌。最终达到进食减少,体重降低。GLP-1对血压的影响:心房钠尿肽(ANP)依赖性途径GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体,增加cAMP水平而促进Epac2膜转位,从而介导ANP的释放。ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛,血管扩张;且ANP促进肾脏排出尿钠增多,最终导致血压下降。GLP-1对血脂的影响:1、作用于肝脏:增加肝脏β氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取,从而降低肝脏脂肪变性;增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成。2、作用于肠道细胞:在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成。3、间接作用:GLP-1通过刺激胰腺分泌胰岛素,后者可抑制脂肪细胞脂解,导致游离脂肪酸水平下降,从而降低肠道乳糜微粒产生;GLP-1通过抑制胃排空,减少肠道甘油三酯吸收,从而减少乳糜微粒产生;GLP-1通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收,干扰涉及脂肪生成及甘油三酯储存的相关基因表达,减少乳糜微粒形成。GLP-1对心血管积极效应:通过肾脏,当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿,减少水钠潴留;增加心脏葡萄糖摄入,通过非胰岛素机制(包括一氧化氮合成、p38 MAP激酶活性和GLUT-1转运等机制)增加心肌收缩力以及活化抑凋亡激酶;通过一氧化氮依赖性血管舒张和减少由TNF-α介导的PAI-1分泌,降低血粘度。GLP-1与2型糖尿病2型糖尿病患者相较正常人的GLP-1分泌明显减少,即GLP-1分泌减少是2型糖尿病患者的病理生理机制之一。在T2DM患者生理水平GLP-1刺激的胰岛素反应严重受损。对血糖控制不佳(糖化血红蛋白8.6±1.3%)的肥胖的2型糖尿病患者进行了高血糖钳夹试验,并输注生理水平的GLP-1(0.5 pmol/kg/分钟),评估GLP-1输注对其胰岛素分泌的影响,设健康平行对照,观察两组在输注生理水平的GLP-1刺激的胰岛素反应。结果显示:与健康受试者相比,2型糖尿病患者的胰岛素分泌水平基本没有改变,也就是说T2DM患者生理水平GLP-1刺激的胰岛素反应严重受损。补充药理水平的GLP-1,可的恢复T2DM患者的胰岛素反应。8名肥胖的2型糖尿病患者,接受了高血糖钳夹试验,并输注药理水平的GLP-1(7-36 pmol/kg/分钟),并对比6个匹配的健康受试者。结果显示,输注的药理水平的GLP–1后(20-120分钟),2型糖尿病患者胰岛素分泌情况与健康受试者中观察到的水平类似。由此可见,补充药理浓度的GLP-1可恢复T2DM患者的胰岛素反应,从而有效控制血糖【2】。天然的GLP-1在体内很容易就被二甲基肽酶给水解了,其半衰期仅有2分钟左右,需持续24h输注才能达到降糖目的。我们近距离观察一下经过对天然GLP-1进行结构改造后人GLP-1类似物利拉鲁肽:内源性的GLP-1在体内迅速被DPP-IV酶(二肽激肽酶)降解,半衰期仅2分钟左右,需要24小时持续输注才能满足临床治疗需要。为克服这一缺点GLP-1类似物(利拉鲁肽)在内源性GLP-1的结构基础上进行了两处修饰:一个在第26位,增加了一个16碳的棕榈酰脂肪酸侧链,另一个在第34位,赖氨酸被置换成了精氨酸,这样的结构改变使其皮下组织缓慢吸收,不易被DPP-IV酶降解,半衰期延长到13个小时,降糖作用可以持续24个小时,同时由于利拉鲁肽与人GLP-1有97%的同源性,因此很少产生抗体,目前已经在临床上得到较为广泛的使用。参考文献1、Meier JJ.Nat Rev Endocrinol.2012;8(12):728–42.2.Vilsbll et al.Diabetologia 2002;45:1111–9.2.Hjberg et al.Diabetologia.2008 Apr;51(4):632-40
2型糖尿病与心脑血管病心血管疾病是2型糖尿病的主要并发症之一,也是导致患者死亡的主要原因。糖尿病患者长期慢性高血糖增加患者心血管疾病即冠心病(心绞痛、心肌梗塞等)的风险,糖尿病是直接影响心血管疾病的发病率和病死率的重要因素,又被称为冠心病的等危症。一项对单纯冠心病、冠心病伴新诊断糖尿病、冠心病伴已有糖尿病三组人群的1年生存率的对照研究发现,已有糖尿病组生存率最低,单纯冠心病组生存率最高,提示,冠心病患者的累计生存率随高血糖持续的时间而明显降低【1】。对门诊冠脉造影的患者的研究发现,T2DM的患者中68%存在冠状动脉疾病(CAS),而血糖正常的人群中有57%的患者存在冠状动脉疾病,进一步分析发现,合并CAD的T2DM患者,其血糖水平高于不合并CAD的T2DM患者,该研究表明T2DM增加CAD的发生风险,T2DM患者严格控制血糖,有助于减少CAD的发生【2】。理想的减少2型糖尿病患者心血管事件的降糖需具备的条件:有效安全的降糖,避免低血糖;不增加体重,减少体重增加带来的心血管负面效应。参考文献:1、Mattie Lenzen, et al. European Heart J 2006; 27(24):2969-29742、Reis AF,et al. Diabetol Metab Syndr.2014 Mar 29;6(1):46
2型糖尿病(T2DM)的发病机制包括以下方面:胰岛素分泌受损,胰高糖素分泌增多,肝糖生成增多,肠促胰素反应降低,神经递质功能障碍,肌肉组织葡萄糖摄取减少,脂解作用增强,肾脏葡萄糖重吸收增加,又称糖尿病发病机制的八重奏。本文重点介绍肾脏在糖调节中的作用。人体糖平衡的调节:每天机体血糖葡萄糖的需要量约250g/天,来源于进食、肝肾糖异生、肝糖原分解。这些葡萄糖主要供应大脑功能(消耗50%,约125g)、肾脏(每天代谢25-35g)以及身体其他部分利用(约100g),糖的输入和利用保持相对平衡,维持血糖在一个相对狭窄的范围内波动。肾脏在血糖管理中的作用:一个健康的肾脏每天滤过和重吸收的葡萄糖大约180g,肾脏每天通过糖异生产生15-55g葡萄糖,代谢25-35g葡萄糖。正常生理情况下,葡萄糖经肾小球滤过后,~90%葡萄糖被近曲小管S1段的钠葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)和GLUT2重新转运进入血液中,而~10%被S3段的钠葡萄糖共转运蛋白-1(SGLT-1)和GLUT1重吸收入血,因而葡萄糖在肾脏滤过和重吸收量维持平衡,基本无尿糖排出。钠葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)是肾脏最主要的葡萄糖转运体,负责90%的葡萄糖在肾小管重吸收。SGLT2通过将葡萄糖耦联至电化学钠离子梯度,介导了90%的糖重吸收。首先,钠离子经管腔膜细胞被吸收,形成能量梯度,允许葡萄糖被动进入细胞。然后,介导钠-钾泵的三磷酸腺苷酶(ATP酶)使钠离子重新入血。这一变化改变了细胞内的浓度梯度,葡萄糖扩散到基底膜上GLUT2,被重吸收入血。正常的生理条件下,在血浆葡萄糖浓度<200 mg/dl时,肾葡萄糖滤过率和重吸收率呈线性进行性增加,所有过滤的葡萄糖都将重吸收,没有葡萄糖从尿液中排出。T2DM患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加。肾糖阈指血糖逐渐升高至引起尿糖时的血糖浓度。正常人肾糖阈低于2型糖尿病患者(9.5 vs10.9),即2型糖尿病患者较健康受试者的肾糖阈升高15%。由此带来正常人和糖尿病患者的葡萄糖最大重吸收能力的差异(317vs420),即2型糖尿病患者的葡萄糖重吸收率相比正常人增加了32%。2型糖尿病患者肾糖阈升高,引起葡萄糖重吸收增加,加重了高血糖状态。SGLT-2抑制剂降糖的原理:特异性抑制SGLT-2,降糖肾糖阈,预计抑制近端小管30-50%葡萄糖重吸收,葡萄糖排泄增多,导致血糖下降,直接缓解葡萄糖毒性。由于其降糖机制不依赖于胰岛素的独特机制,可以和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补,可联合多种降糖药物,达到更好控制血糖。
腕关节疼痛,多久可以发展成类风湿?目前研究发现,当腕关节受累时,发生慢性炎性风湿性疾病的风险是其他关节的两倍,其中以类风湿关节炎最多见。腕关节受累、女性患者、吸烟史、关节肿胀持续时间长、以及ACPA和RF阳性、红细胞沉降率(ESR)升高,上述因素是发展成类风湿关节炎的高危因素。有研究,在2年的随访中,26.2%的单腕关节肿胀者发生成慢性炎性疾病,其中有6.1%的患者最终可诊断类风湿关节炎。单个腕关节肿痛者一般需警惕感染性关节炎。但是,单个腕关节肿痛者可以是反应性关节炎,也可以是不典型的类风湿关节炎等。腕关节肿痛,多久可以发展成类风湿?这是个需要风湿科医生思考并重视的问题。目前类风湿关节炎诊断标准里对关节肿胀时间定义为≥6周,但在临床上,对于腕关节肿胀者,尤其是女性患者或者长期吸烟者,对于初次未能诊断类风湿关节炎者,临床医生一定要密切随访,安排患者定期监测RF、抗CCP抗体,寻找患者关节肿痛持续不缓解的诱因,重视患者出现的任何症状,以尽可能早期诊断,避免漏诊、误诊。类风湿关节炎,致残率高,早期诊断使患者得到有效控制,改善患者生活质量十分必要。目前中晚期类风湿关节炎(RA)不难诊断,但早期患者的诊断有时并不容易。目前大多数关于早期关节炎的研究集中在多关节炎,因为患有多关节病的患者往往会有更严重的疾病和更糟的结局。
一、2型糖尿病前期包括:空腹血糖受损 (IFG):空腹静脉血糖≥6.1mmol/l(110mg/dl)~<7.0mmol/l(126mg/dl)和糖耐量受损(IGT):餐后或葡萄糖耐量实验2小时血糖≥7.8 mmol/l (140 mg/dl)~<11.1 mmol/l (200 mg/dl)二、2型糖尿病病因:存在胰岛素抵抗情况下的渐进式胰岛素分泌缺陷三、2型糖尿病诊断标准:FPG ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL)或糖尿病症状 + 随机血糖 ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)或 2 小时血糖 ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL四、2 型糖尿病危险因素:年龄;肥胖: 目前或曾经患有心血管疾病; 吸烟;血脂(低 HDL-C 和高甘油三酯);白蛋白排泄率升高;房颤;早发心血管疾病家族史引自IDF 全球糖尿病防治指南)五、2型糖尿病慢性并发症:眼睛---1. 视网膜病变;2. 虹膜新生血管;3. 角膜异常(引自中国糖尿病防治指南)。肾脏---肾病,尿毒症糖尿病足---1. 神经病变;2. 外周动脉疾病;3. 溃疡/感染(引自IDF 全球糖尿病防治指南)心脏:1. 动脉粥样硬化加剧;2. 冠心病;3. 糖尿病心肌病;4. 充血性心力衰竭5. 心律失常。脑:1. 短暂性脑缺血发作 (TIA);2. 腔隙性脑梗死;3. 多发性脑梗死;4. 脑血栓形成。骨与关节:骨关节炎,骨质疏松口腔:1. 牙龈和牙周感染;2. 颌面软组织感染;3. 牙齿松动。六:2型糖尿病治疗目的:1. 血糖控制;2. 降低糖尿病的病残率和死亡率;3. 提高糖尿病人的生活质量;4. 纠正不良的生活方式 ;5. 防止急性并发症(低血糖、糖尿病酮症酸中毒);6. 降低慢性并发症的风险
骨质疏松是一种以骨量低下、骨微结构损害导致骨脆性增加易发生骨折为特征的全身性骨病。是一种常见却隐蔽的疾病,患者对于“静悄悄的”骨质疏松症治疗意识淡薄,常常发生了脆性骨折后才知道,而防治骨质疏松的根本目标就是预防骨折。现介绍一种骨质疏松自我测试问卷(来自于国际骨质疏松症基金会)的方法:1、是否因轻微的碰撞或跌倒会伤到自己的骨骼2、父母有无轻微碰撞或跌倒发生髋部骨折的情况3、是否有3月以上服用强的松等激素4、身高是否比年轻时降低5、是否大量饮酒6、是否每天吸烟超过20支7、是否经常腹泻8、女性:是否45岁前绝经9、女性:是否曾经连续12个月以上没有月经10、男性:是否患有阳痿或缺少性欲上述问题,任何一个回答为“是”,即为阳性。 预防骨质疏松,必须从青壮年时期抓起,年轻时通过培养良好的生活方式多存储骨量,当骨量因为年龄原因而变化的时候就可以有充足的资本供给所需。除了多晒太阳、多吃含钙多的食物,如牛奶、虾皮、海带、芝麻酱等外,还要坚持户外锻炼、戒烟戒酒,有条件的可定期监测骨密度